10月是乳腺癌防治宣傳月 ，每年到了此時(shí)，象征著關(guān)愛(ài)與希望的“粉紅絲帶”如期而至，與之如影隨形的，還有那句口號(hào)——“早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療” 。

　　經(jīng)常有患者問(wèn)：口號(hào)里反復(fù)強(qiáng)調(diào)“早”字，可是我確診的時(shí)候已經(jīng)是激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌 了，是不是就“早”不了了?

　　答案并非如此!雖然我們無(wú)法改變確診時(shí)的分期，但我們依然可以牢牢抓住另一個(gè)“早”——早用對(duì)藥，盡早獲益 。而且，作為占比高達(dá)70%的分型，在HR陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)為我們帶來(lái)了眾多治療選擇，支持患者朋友們抓住“早”字!

　　一、一線：盡“早”開(kāi)始有效治療

　　在確診HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌之后，“首發(fā)軍團(tuán)”(即一線治療)的選擇很重要，這時(shí)候患者往往對(duì)藥物具有較高的敏感性，可以起到快速抑制腫瘤 的作用。

　　目前，HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療是內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑 ：

　　·? 內(nèi)分泌治療： 它是HR陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療基石，即使存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，以?xún)?nèi)分泌為基礎(chǔ)或聯(lián)合治療依然是優(yōu)選治療方案，其基本藥物包括他莫昔芬、芳香化酶抑制劑(AI，包括來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦)、氟維司群等。

　　·? CDK4/6抑制劑： 也就是我們熟知的“西利家族”。目前，對(duì)于HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌，國(guó)內(nèi)共有8種CDK4/6抑制劑被獲批并應(yīng)用于臨床，包括哌柏西利、阿貝西利、達(dá)爾西利、瑞波西利、來(lái)羅西利、伏維西利、吡洛西利、泰瑞西利等。

????? 有患者問(wèn)：聽(tīng)有的病友說(shuō)，她吃?xún)?nèi)分泌藥物聯(lián)合CDK4/6抑制劑幾年后就耐藥了，很擔(dān)心自己耐藥之后就沒(méi)有藥用了……??

　　目前，對(duì)于HR陽(yáng)性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療耐藥后還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此這也是她們面臨的重要挑戰(zhàn)之一。不過(guò)，醫(yī)學(xué)界正不斷探索耐藥機(jī)制，并已針對(duì)性地提出多種應(yīng)對(duì)策略……

　　二、耐藥之后，也要好藥“早”用

　　耐藥絕非治療的終點(diǎn)，一旦疾病發(fā)生進(jìn)展、治療開(kāi)始失效，這提示我們?cè)撨M(jìn)行一系列檢查，以明確耐藥原因，找到適合自己的“好藥”。

　　1. CDK2被激活：新型CDK2/4/6抑制劑

　　和大家熟知的細(xì)胞周期蛋白CDK4、CDK6一樣，CDK2同樣驅(qū)動(dòng)著癌細(xì)胞的增殖。即使在CDK4/6被抑制的情況下，它的激活也不受影響，像是另一個(gè)獨(dú)立的“門(mén)”，給癌細(xì)胞的生長(zhǎng)開(kāi)了“綠色通道”，是耐藥的關(guān)鍵原因之一[1]。

　　基于此，庫(kù)莫西利應(yīng)運(yùn)而生，它是一款新型CDK2/4/6抑制劑 ，可以同時(shí)對(duì)CDK2、CDK4、CDK6有不同程度的抑制效果，阻斷了癌細(xì)胞的“逃逸”路徑。

　　同時(shí)，由江澤飛、殷詠梅教授牽頭的TQB3616-III-01研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步支持了其在內(nèi)分泌經(jīng)治患者中的應(yīng)用[2]：

　　研究納入了293例內(nèi)分泌經(jīng)治的HR+/HER2-晚期乳腺癌 患者，一組接受庫(kù)莫西利+氟維司群 治療，另一組用安慰劑+氟維司群作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

　　·? 療效方面：與對(duì)照組相比，庫(kù)莫西利組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)顯著延長(zhǎng)了一倍多(16.62個(gè)月 vs 7.46個(gè)月)，疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了64%，客觀緩解率(ORR)也顯著升高(40.21% vs 12.12%)。

　　·? 安全性方面：庫(kù)莫西利組不良反應(yīng)多為1-2級(jí)，通過(guò)給藥劑量調(diào)整、對(duì)癥治療可有效管理。

　　基于其研究進(jìn)展取得的數(shù)據(jù)，去年3月，庫(kù)莫西利首次向中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)遞交上市申請(qǐng)并獲受理，用于既往內(nèi)分泌經(jīng)治的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療 。除了晚期內(nèi)分泌經(jīng)治人群，今年7月，庫(kù)莫西利的新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)也已獲得受理，用于HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療 ，推動(dòng)了它的治療線數(shù)的前移。對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，庫(kù)莫西利的研究進(jìn)展無(wú)疑是一個(gè)令人振奮的信號(hào)，預(yù)示著我們的“武器庫(kù)”即將迎來(lái)具有潛力的新成員。

　　2. PAM通路(PI3K/Akt1/mTOR)異常：PAM通路抑制劑

　　PAM通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，細(xì)胞的增殖、代謝、存活都和它有關(guān)。它被激活后，不僅推動(dòng)了癌細(xì)胞的周期進(jìn)程，還讓雌激素受體即使在低雌激素水平或受到長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療抑制時(shí)仍保持轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致內(nèi)分泌藥物和CDK4/6抑制劑的治療效果下降[3-4]。

　　好在針對(duì)此的治療也越來(lái)越精準(zhǔn)，兵分三路，包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑等。

　　3. ESR1突變：SERD類(lèi)藥物

　　ESR1突變是常見(jiàn)的突變類(lèi)型之一，尤其是對(duì)于接受AI、CDK4/6抑制劑等治療的患者 [5]。它會(huì)讓雌激素受體(ER)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使它即使在沒(méi)有雌激素的情況下也能保持激活狀態(tài)，繼續(xù)為癌細(xì)胞傳遞生長(zhǎng)信號(hào)。這樣一來(lái)，原本通過(guò)降低雌激素水平或阻斷雌激素受體作用的內(nèi)分泌治療就失去了效果。對(duì)此，新型、口服的選擇性雌激素受體降解劑(SERD)專(zhuān)門(mén)作用于雌激素受體 ，為耐藥患者帶來(lái)又一選擇。

　　4. HER2、TROP2表達(dá)：ADC藥物

　　耐藥的HR陽(yáng)性乳腺癌姐妹還可以通過(guò)生物標(biāo)志物(如HER2、TROP2等蛋白表達(dá)水平)篩選出可能獲益于HER2 ADC、TROP2 ADC的患者，以精確打擊腫瘤細(xì)胞上的目標(biāo)蛋白，改善病情進(jìn)展。

　　三、寫(xiě)在最后

　　耐藥并非絕境，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展、治療新藥的不斷突破，HR陽(yáng)性乳腺癌將迎來(lái)更多治愈希望。

　　在粉紅絲帶飄揚(yáng)的十月，讓我們懷抱信心，共同期待：在不遠(yuǎn)的未來(lái)，更多好藥觸手可及，更多方案提供選擇。讓我們并肩同行，靜待佳音!